L'attuale Basilica è in gran parte l'esito a cui si è giunti attraverso tre ricostruzioni, che si sono succedute nell'arco di una settantina d'anni: 1238-1310.

Ai tempi di sant'Antonio qui sorgeva la chiesetta di Santa Maria Mater Domini, poi inglobata nella Basilica in quella che oggi è la Cappella della Madonna Mora. Accanto ad essa, nel 1229, era già sorto il convento dei frati fondato probabilmente dallo stesso sant'Antonio.

Deceduto nel 1231 all'Arcella, a nord della città, dove sorgeva un monastero di clarisse, il suo corpo - secondo il suo stesso desiderio - fu trasportato e sepolto nella chiesetta di Santa Maria Mater Domini.
Il primo nucleo della Basilica, una chiesa francescana a una sola navata con abside corta, fu iniziato nel 1238; furono poi aggiunte le due navate laterali fino ad arrivare alla stupenda costruzione che oggi è possibile ammirare.