La Basilique actuelle est en grande partie le résultat de trois phases de construction, qui ont eu lieu entre 1238 et 1310.

Lorsque SaintAntoine était vivant, ici il y avait la petite église de Santa Maria Mater Domini, ensuite intégrée dans la grande Basilique, exactementdans celle qui aujourd'hui est connue comme la chapelle de la Vierge Noire; à coté en 1229 a été construit le couvent des Frères, probablement fondé par Saint Antoine lui-même.
Mort en 1231, au nord de la ville, où il y avait un monastère de Clarisses, son corps - selon ses propres souhaits - a été transporté et enterré dans la petite église de Santa Maria Mater Domini.
Le premier noyau de la basilique, une église franciscaine àune seule nef et abside courte, a été commencé en 1238; les deux nefs latérales ont été ajoutées par la suite,  jusqu'à l'achèvement final de l'étonnante structure qu'on peut admirer aujourd'hui.